55年），朱元璋一举攻克了和县。郭子兴即刻任命朱元璋为总兵官，镇守和州。

此年中，郭子兴病逝，小明王韩林儿任命郭子兴的儿子郭天叙为都元帅，妻弟张天佑为右副元帅，朱元璋为左副元帅。

朱元璋奉行徽州谋士朱升提出的“高筑墙，广积粮，缓称王”的策略，迅速秘密扩张自己的实力。

至正十六年（1356年）三月，张士诚在长江三角洲地带发起攻势，进攻江南元军。不到十天，朱元璋便攻下集庆。

至正十七年（1357年），耿炳文克长兴，徐达克常州，而朱元璋亲自率军攻取宁国。

至正十九年（1359年），朱元璋陆续攻占浙东余下各地，常遇春克衢州、胡大海克处州，至此朱元璋部控制江左、浙右各地，向西与陈友谅部相邻。

至正二十一年（1361年）正月，小明王封朱元璋为吴国公。

至正二十年（1360年），刘基被朱元璋请至应天，委任他为谋臣。

完成了“高筑墙”的部署后，朱元璋便着手实行“广积粮”。

至正二十年（1360年），朱元璋下令不再征收“寨粮”，以减轻农民负担。

至正十八年（1358年）召见儒生唐仲实，询问汉高帝、汉光武帝、唐太宗、宋太祖、元世祖平定天下之道，这也表明朱元璋决心要开创一个新的皇朝。

朱元璋建立以应天为中心的根据地，在长江上游有陈友谅，下游有张士诚，东南邻方国珍，南邻陈友定。

方国珍、陈友定的目标在于保土割据，张士诚则对元朝首鼠两端，没有多大雄心；陈友谅最强，是朱元璋占领应天后遇到的最危险的敌人。

至正二十三年（1363年）张士诚自立为吴王，故历史上称张士诚为东吴，朱元璋为西吴。

至正二十三年（1363年）二月，张士诚趁人之危，派部将吕珍进攻安丰，刘福通向朱元璋求救。朱元璋率军赶到安丰，救出小明王韩林儿等，把他们安排在滁州居住。

至正二十三年（1363年）七月，朱元璋统兵二十万，进发洪都，陈友谅获悉后，撤出围军，迎战朱元璋，双方在鄱阳湖展开决战。鄱阳湖水战从八月二十九日开始，至十月三日结束，进行了三十六天。朱元璋火攻陈军，最终取胜，陈友谅被乱箭射死。】